莱顿大学的研究人员开发了一种突破性的模型来推进癌症免疫治疗。他们使用3D打印机，在模仿人体组织的环境中制造出微型肿瘤。他们还开发了一种方法，在测试过程中监测这些微型肿瘤与免疫细胞的实时相互作用。

莱顿药物研究学术中心的研究人员介绍了一种评估癌症免疫疗法疗效的新方法。“我们用这种方法来测试增强t细胞和双特异性抗体的有效性，”博士候选人Anita Liao解释说。“这确保了只有最有希望的候选药物才能进行进一步的研究和临床开发。”

免疫疗法:帮助免疫细胞攻击肿瘤

癌细胞善于逃避检测。它们使用各种策略来躲避免疫系统，甚至击退攻击。免疫疗法帮助免疫系统识别、攻击并最终摧毁癌细胞。这可以通过药物增强免疫系统，使癌细胞更容易被发现，或者人工增强t细胞来实现。莱顿大学的研究重点是后两种方法的创新测试策略。

适应性t细胞疗法:t细胞是专门的免疫细胞，可以攻击癌细胞。它们的表面有受体，像天线一样识别癌细胞。通过分离病人的t细胞，用更好的天线改造它们，然后将它们输回血液中，t细胞可以被改造成更好地识别和攻击癌细胞。

双特异性抗体:这些抗体用一只手臂与t细胞结合，用另一只手臂与癌细胞结合。通过这种方式，它们帮助t细胞更有效地定位和摧毁癌细胞。

从培养皿到现实模型

传统上，新的免疫疗法是通过在培养皿中培养肿瘤细胞、t细胞，有时还有抗体，并观察它们的相互作用来测试的。然而，这种方法并不能准确反映人体的复杂性。“在培养皿中，t细胞在肿瘤细胞中生长，并能立即开始杀死它们，”癌症药物靶点发现教授埃里克·达宁解释说。“实际上，t细胞必须先到达肿瘤，这增加了复杂性。”

3d打印微型肿瘤和实时监测

研究人员已经开发出一种更现实的模型，使用嵌入胶原蛋白凝胶的3d打印微型肿瘤。廖:这种凝胶模仿人体组织。我们使用带有特殊针头的3D生物打印机将肿瘤细胞注射到凝胶中，制造出小的三维肿瘤。它们生长并侵入凝胶，与体内真正的肿瘤非常相似。接下来，添加的t细胞必须找到通往肿瘤的路。该方法具有高通量，适用于检测增强t细胞和抗体。”

此外，该团队还创建了一个使用自动显微镜实时监测这些微型肿瘤的系统。这使他们能够观察肿瘤内部和周围发生的情况，并跟踪免疫细胞。Danen:“我们不仅可以看到增强的t细胞和抗体是否以及如何起作用，还可以研究肿瘤细胞采用的防御策略。”

洞察有效性:一种新的测试方法会产生影响

这种新方法在测试各种双特异性抗体方面已经被证明是成功的。研究人员发现，并非所有抗体都有效，这与以前的模型所显示的相反。Danen:“在新的、更复杂的模型中，我们观察到最有效的抗体不仅能激活t细胞，还能触发信号分子的产生，吸引更多的t细胞。”使用旧的方法，抗体没有机会揭示这种行为，因为t细胞与肿瘤细胞混合在一起，可以立即开始杀死它们。我们的新方法将有助于确定最有效的抗体，用于进一步的临床开发。”

寻找乳腺癌和眼癌的新疗法

该团队已经使用他们的模型来测试改进的t细胞受体。例如，他们正在评估由莱顿大学医学中心免疫学家Mirjam Heemskerk开发的用于眼癌治疗的受体。他们还与鹿特丹伊拉斯谟医学中心里诺·德贝茨的免疫学实验室合作，测试用于乳腺癌治疗的新受体。“我们的模型已经成功地预测了哪些受体在小鼠模型中是有效的，”达宁总结道。这些增强的受体现在已经准备好在真正的病人身上进行临床试验。我们希望我们的研究在为癌症患者选择最佳治疗方法方面迈出了重要的一步。”

进一步的阅读

廖振宇，恩格尔伯特，P.，法西奈，A.等。参与cd3的双特异性抗体触发旁分泌调节的t细胞募集波，以有效杀死肿瘤。公共生物学7,983(2024)。https://doi.org/10.1038/s42003 - 024 - 06682 - 9。

Dian Kortleve, Dora Hammerl, Mandy van Brakel, Rebecca Wijers, Daphne Roelofs, Kim Kroese, Mieke M. Timmermans，廖陈怡，黄少卓，Anita Trapman-Jansen, Renee Foekens, Justine Michaux, Monique T.A. de Beijer, Sonja I. Buschow, Jeroen AA。Demmers, Marleen Kok, Erik HJ。达南、迈克尔·巴萨尼-斯滕伯格、约翰·w·m·马滕斯、雷切尔·j·m·阿博特、里诺·德贝茨;针对Ropporin-1的tcr工程t细胞是一种安全有效的治疗三阴性乳腺癌的方法。癌症发现2024;https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0168

标题图:实验中被t细胞攻击的肿瘤。蓝色和红色:肿瘤细胞的细胞核和细胞骨架。格林:t细胞。图片来源:Liao et al. (2024)， Nature communications biology, doi: 10.1038/s42003-024-06682-9。